人類血漿蛋白組計劃最新研究進展、面臨挑戰(zhàn)和未來趨勢
蛋白質(zhì)組學技術的快速發(fā)展從根本上改變了生命科學領域的研究模式。血液樣本的易得性及對人類健康與疾病的指示意義使得使用新技術方法進行血漿蛋白質(zhì)組研究的關注度日益增加。作為人類蛋白質(zhì)組計劃的第一個項目，人類血漿蛋白質(zhì)組項目（Human Plasma Proteome Project, HPPP）在蛋白質(zhì)組學領域扮演了舉足輕重的角色。
在2024年度HUPO大會期間，HPPP組織在《Journal of Proteome Research》上發(fā)表了2024年人類血漿蛋白質(zhì)組計劃最新研究進展。在這篇觀點論著文章中，來自全世界的18名參與HPPP的專家學者共同探討了：
1、基于親和力與質(zhì)譜平臺的最新血漿蛋白質(zhì)組技術；
2、最新人類血漿蛋白質(zhì)組圖譜；
3、血液樣本在細胞外囊泡（EV）蛋白質(zhì)組、翻譯后修飾組等場景的應用；
4、血漿蛋白質(zhì)組未來發(fā)展趨勢。
詳細論文可參閱下述論文：
P. E. Geyer, D. Hornburg, M. Pernemalm, S. M. Hauck, K. K. Palaniappan, V. Albrecht, et al. The Circulating Proteome─Technological Developments, Current Challenges, and Future Trends，Journal of Proteome Research 2024 ，https://doi.org/10.1021/acs.jproteome.4c00586
蛋白質(zhì)組學技術的最新進展從根本上變革了我們對人類生物學進行表征的能力。當下，人們愈發(fā)重視運用這些新方法來探究循環(huán)蛋白質(zhì)組，這是因為血液為洞察人類健康狀況提供了一個便利的窗口。然而，每一項方法創(chuàng)新與分析層面的進步，都要求我們重新審視現(xiàn)有的方法和流程，以此確保新數(shù)據(jù)能夠為更廣泛的生物醫(yī)學研究領域增添價值，并避免重蹈以往的覆轍。作為國際人類蛋白質(zhì)組組織（HUPO）人血漿蛋白質(zhì)組項目（HPPP）的代表，我們展示了 2024 年針對本領域當前進展所開展的一項調(diào)查成果，其中涵蓋了最新版的人血漿蛋白質(zhì)組肽圖譜，該圖譜如今已囊括在 113 個數(shù)據(jù)集中所檢測到的 4608 種蛋白質(zhì)。隨后，我們探討了既有蛋白質(zhì)組學方法的更新情況、新興技術以及蛋白質(zhì)形態(tài)、蛋白質(zhì)網(wǎng)絡、細胞外囊泡、循環(huán)抗體和微量樣品方面的研究。最后，我們就循環(huán)蛋白質(zhì)研究中當前及新興蛋白質(zhì)組學工具的應用提出了前瞻性的見解。
基于質(zhì)譜和基于親和力的蛋白質(zhì)組學技術已經(jīng)成為血漿蛋白質(zhì)組研究中最主要的技術方法，文章對基于這兩種原理的主要技術方法的應用特點進行了詳細闡述。
基于親和力的平臺，用于分析循環(huán)蛋白質(zhì)組
基于親和力的方法將蛋白質(zhì)組研究限制為一組預定義的蛋白質(zhì)。根據(jù) Antibodypedia （https://www.antibodypedia.com），有近 500 萬種親和試劑產(chǎn)品可供選擇，覆蓋了 ～20 000 個蛋白質(zhì)編碼基因的 95%。在過往幾年中，基于親和力的蛋白質(zhì)組學技術致力于提升覆蓋蛋白質(zhì)的種類。時至今日，Olink技術平臺已研發(fā)出超過5400對互補的寡核苷酸偶聯(lián)抗體，Somascan技術平臺已研發(fā)出11000種核酸適配體，用于蛋白質(zhì)的捕獲與檢測。高通量的檢測能力帶來了一個突出的問題：抗體或適配體的特異性與跨平臺的重現(xiàn)性仍待探究，這為基于親和力的蛋白質(zhì)組學檢測結果驗證帶來了疑慮。
不同平臺來源數(shù)據(jù)的交互驗證是經(jīng)典的驗證方法之一。2023年發(fā)表在《Nature》期刊上的研究利用Olink Explore 3072和Somascan v4平臺，結合2023年4月發(fā)表的最新人類血漿蛋白質(zhì)組圖譜，研究了基于親和力的蛋白質(zhì)組學檢測結果與相應基因組數(shù)據(jù)之間的一致性。該研究表明785種蛋白質(zhì)同時具有基于親和力與質(zhì)譜的支持性證據(jù)，而質(zhì)譜能提供獨立于基于親和力的平臺的血漿蛋白發(fā)現(xiàn)機會，這些蛋白常為更低豐度的蛋白。
2. MS-Based Platforms to Profile the Circulating Proteome
基于 MS 的平臺，用于分析循環(huán)蛋白質(zhì)組
近年來，基于質(zhì)譜的血漿蛋白質(zhì)組技術在以下幾點取得了較大進展：
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納米磁珠富集：基于納米生物界面上蛋白質(zhì)的競爭結合原理設計的能夠適配自動化工作流程的超順磁性功能化納米顆粒（NPs）已被用于壓縮血漿蛋白極大的動態(tài)范圍，實現(xiàn)了數(shù)小時內(nèi)對數(shù)千種血漿蛋白質(zhì)的檢測，有望擴展到千例級別的大隊列。與基于抗體的富集策略不同，基于納米顆粒的富集策略可無偏性檢測整個蛋白質(zhì)組，這種策略將成為血漿蛋白質(zhì)組研究的未來趨勢。在普睿邁格的血液蛋白冠磁珠（http://www.5000js.com/Product/8096211554.html）的推動下，基于納米顆粒富集策略的蛋白質(zhì)組學檢測可覆蓋多達5000種以上的血漿蛋白。
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自動化樣品制備：移液工作站的普及為蛋白質(zhì)組樣品制備的自動化做出了卓越貢獻。相比繁瑣的手工操作，自動化樣本制備平臺提高了蛋白質(zhì)組學樣本前處理的通量，促進了ISO13485醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系標準的實施與受監(jiān)管的臨床實驗室中蛋白質(zhì)組學研究的開展。
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液相色譜：新型液相色譜系統(tǒng)的開發(fā)采用了新的分析流速（如高流和微流）和更短的梯度，與更靈敏的質(zhì)譜儀結合，使得每天能夠檢測超過100個樣品。
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質(zhì)譜靈敏度：2023年Orbitrap Astral質(zhì)譜儀的問世使得質(zhì)譜的靈敏度產(chǎn)生了極大的飛躍，能夠?qū)崿F(xiàn)超過1000種血漿蛋白的檢出，與額外的富集方法結合能夠?qū)崿F(xiàn)超過4000種血漿蛋白的檢出。
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質(zhì)譜穩(wěn)健性：過去幾年，針對大隊列樣本設計的timsTOF HT質(zhì)譜儀在幾項大規(guī)模血漿蛋白質(zhì)組學研究中展示了其耐久性、穩(wěn)健性和持續(xù)高性能的特點，為未來的大隊列血漿蛋白質(zhì)組研究趨勢打下了堅實的基礎。
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數(shù)據(jù)采集：數(shù)據(jù)非依賴性采集（DIA）已被證明能夠在樣品中持續(xù)覆蓋大量蛋白質(zhì)的定量，在眾多研究中得到了應用。
以上方法提高了血漿蛋白質(zhì)組檢測的樣本吞吐量、檢測穩(wěn)定性與定量準確性，并降低了成本。更大的樣本量不僅增加了統(tǒng)計學效力以有效應對臨床樣本的變異性，還允許了機器學習方法在蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)中的應用。
3. Future of Targeted MS-Based Proteomics
基于 MS 的靶向蛋白質(zhì)組學的未來
2023 Build of the Human Plasma Proteome PeptideAtlas
2023 構建人血漿蛋白質(zhì)組肽圖譜
自2005年以來，HPPP一直致力于建立血漿可檢測數(shù)據(jù)庫，以實現(xiàn)對血漿蛋白質(zhì)組學結果的穩(wěn)定驗證。截至2023年4月，人類血漿蛋白質(zhì)組圖譜覆蓋了113個數(shù)據(jù)集，較2021年7月增加63%，收錄肽段數(shù)達到了26萬個，增加27%，擁有至少2個≥9個氨基酸的非嵌套唯一映射肽的典型蛋白數(shù)達到了4608個，增加213個，共占人類蛋白質(zhì)組的23%。
此外，從血液中提取的細胞外囊泡蛋白質(zhì)組圖譜于2021年首次推出，2023年4月構建的人類細胞外囊泡蛋白質(zhì)組圖譜在此基礎上進行了擴展，覆蓋了4985個典型蛋白，僅比人類血漿蛋白質(zhì)組圖譜多377個，顯示了細胞外囊泡蛋白與血漿蛋白的高度重疊性與良好的豐度相關性。這提示血漿樣本能覆蓋大量的細胞外囊泡來源信息，助力對疾病機制的深入解析。
血漿/血清樣本與細胞外囊泡樣本中蛋白質(zhì)豐度的比較
細胞外囊泡（EV）指各類活細胞向細胞外釋放的納米級脂質(zhì)雙分子層囊泡，以下特點使其作為生物標志物的發(fā)現(xiàn)對象與藥物遞送的載具具有極高的研究意義：
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攜帶血液中難以檢測到的蛋白質(zhì)，如疏水蛋白；
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保護蛋白內(nèi)容物不因進入循環(huán)而發(fā)生氧化等改變；
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反映起源細胞真實狀況；
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將蛋白質(zhì)轉移到受體細胞發(fā)揮作用；
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可在腎濾過過程中留在血液中；
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蛋白質(zhì)濃度范圍與細胞類似，易檢測。
EV的異質(zhì)性、低豐度及與血漿中某些成分的相似性使得其分離與研究面臨挑戰(zhàn)。超速離心、尺寸排阻、免疫捕獲及能夠銜接自動化設備的新興技術強陰離子交換（SAX）磁珠（廈門普睿邁格公司的SAX磁珠http://www.5000js.com/Product/2438711623.html）已被應用于血液中EV的富集。2023年12月發(fā)表的國際細胞外囊泡研究指南（MISEV2023）與2024年8月發(fā)表的《細胞外囊泡分離與檢測技術專家共識》對EV的定義與標準化研究方法進行了詳細說明。值得注意的是，國際細胞外囊泡學會 （ISEV） 自 2014 年以來發(fā)布了“細胞外囊泡研究的最低信息”（MISEV https://www.isev.org/misev） 指南。這項工作應指導細胞外囊泡場的方案和報告的標準化，以提高 EV 研究的可重復性和質(zhì)量。這一點至關重要，因為方案的微小變化，例如選擇一致的樣品起始材料（血漿制備或血清），可能會對 EV 的數(shù)量產(chǎn)生重大影響。
post-translational Modifications─Beyond the Canonical Proteome
翻譯后修飾 ─ 超越規(guī)范蛋白質(zhì)組
除了經(jīng)典蛋白外，翻譯后修飾 （PTM） 的景觀還提供了一個生物學相關層來表征循環(huán)蛋白質(zhì)組。PTM 以多種方式影響蛋白質(zhì)，包括溶解度、結構、配體結合、定位、穩(wěn)定性、分泌和活性。LC-MS 具有 400 多種已知的修飾，是研究大量 PTM（如糖基化、磷酸化、甲基化/?；头核鼗┑膹姶蠹夹g。PTM 之間的串擾產(chǎn)生了另一層復雜性，導致修飾的復雜組合微調(diào)生物學結果。從歷史上看，大多數(shù)研究僅關注一種類型的 PTM，但最近，PTM 組合和串擾已被表征和研究。在這里，我們重點介紹了在血漿蛋白質(zhì)組中發(fā)現(xiàn)的兩種類型的 PTM：糖基化和磷酸化。
在血液樣本中，糖基化修飾尤受關注。糖基化的變化與多種生理和病理過程相關，但由于糖鏈結構的高度異質(zhì)性，蛋白質(zhì)糖基化的分析具有挑戰(zhàn)性。在最近的一篇綜述中，Chernykh等人強調(diào)質(zhì)譜技術的進步使得人們能夠分辨數(shù)千種N/O-連接的糖結構，探索蛋白與其糖基化形式之間的相關性。多重反應監(jiān)測（MRM）等基于質(zhì)譜的靶向方法也被用于糖基化蛋白質(zhì)的檢測，如評估健康人血漿中159 種糖肽的豐度，繪制蛋白質(zhì)內(nèi)和蛋白質(zhì)間的糖基化相關性圖譜，區(qū)分參與者的年齡和性別。糖基轉移酶在疾病進展期間經(jīng)常發(fā)生失調(diào)，因此血液糖基化蛋白質(zhì)組同樣可應用于疾病生物標志物的發(fā)現(xiàn)等研究。有研究表明，糖蛋白有助于卵巢癌、前列腺癌、腎癌、胰腺癌和肝癌等的臨床結果、疾病進展或風險預測，識別特定的病理亞型或監(jiān)測治療途徑。早期診斷公司正在利用這些糖基化變化建立基于血液的診斷測試。針對糖基化，廈門普睿邁格開發(fā)了苯硼酸磁珠（http://www.5000js.com/Product/379210028.html）用于富集糖基化蛋白和多肽。
與蛋白質(zhì)糖基化一樣，在血液蛋白質(zhì)組中也觀察到磷酸化。雖然這些修飾蛋白在循環(huán)中出現(xiàn)的機制有很多，但有三種機制包括高爾基體介導的對主動分泌蛋白的磷酸化、在細胞外修飾蛋白的分泌激酶以及細胞死亡或相關事件中的泄漏蛋白。針對磷酸化，廈門普睿邁格開發(fā)了二氧化鈦磁珠（http://www.5000js.com/Product/1325064453.html）、IMAC-Ti磁珠(http://www.5000js.com/Product/7583104713.html)、IMAC-Zr磁珠(http://www.5000js.com/Product/6152704851.html)和NTA-Fe磁珠（http://www.5000js.com/Product/2819731545.html）用于富集磷酸化蛋白和多肽。
幾項大規(guī)模發(fā)現(xiàn)研究幫助對其中一些細胞外和循環(huán)磷蛋白進行了分類，揭示了與疾病進展、治療和/或監(jiān)測相關的有趣機制。
Networks and Connections of Circulating Proteins
循環(huán)蛋白質(zhì)的網(wǎng)絡和連接
定義亞蛋白質(zhì)組的一種方法是它們在群體或網(wǎng)絡中的共調(diào)控，這可能會確定不同的調(diào)控網(wǎng)絡。共調(diào)節(jié)的原因可以在各種機制中找到，從器官或組織泄漏到循環(huán)細胞的存在、穩(wěn)定的蛋白質(zhì)復合物、聚集到脂蛋白顆粒、EV 或?qū)μ囟ù碳さ姆磻?/span>
通常，組織滲漏蛋白是器官損傷的臨床標志物（見肌鈣蛋白）或用于檢測由于癌癥相關蛋白（如 CA125）異常分泌而導致的癌癥，以早期檢測卵巢癌。除了疾病背景之外，組織滲漏蛋白可以起源于生物過程。然而，由于它們的豐度、組織特異性和不太一致的存在，檢測更廣泛的組織滲漏蛋白非常局限于 COVID-19 等嚴重表型。 使用肽的等電聚焦和基于 MS 的讀數(shù)，最近的一項研究報告了懷孕期間循環(huán)中釋放的胎盤特異性蛋白。將其與遺傳信息（表示為蛋白質(zhì)基因組學）相結合，使該研究能夠?qū)⒛切z測到的具有特定單氨基酸變體的肽分配給胎兒或母親。這表明孩子和母體循環(huán)系統(tǒng)之間存在跨胎盤交換。在一項與酒精相關的肝病研究中，配對的肝-血漿樣本可用于識別參與活性信號傳導過程的組織損傷標志物和蛋白質(zhì)。
除了應用差異豐度統(tǒng)計來識別共調(diào)控蛋白質(zhì)外，基于網(wǎng)絡的方法還是獲得對蛋白質(zhì)的更深入生物學理解或減少下游統(tǒng)計分析共線性的寶貴工具。對于具有低倍數(shù)變化或高個體間差異的蛋白質(zhì)尤其如此，大部分蛋白質(zhì)組都是這種情況。共表達網(wǎng)絡方法，如加權基因共表達網(wǎng)絡分析（WGCNA），使用成對數(shù)據(jù)描述不同組別之間的相關關系。將相關性矩陣與聚類算法結合，可以構建“全局相關圖”，捕捉指向物理互作或功能關聯(lián)的特征。相關性分析與臨床參數(shù)或參與者信息的關聯(lián)可為潛在生物學機制提出假設，進一步結合GO或KEGG富集分析揭示更多生物學線索。
血漿蛋白質(zhì)組未來發(fā)展趨勢
在血漿蛋白質(zhì)組領域，適用性、深度、通量和檢測速度的增加是近年及未來的自然發(fā)展趨勢。未來幾年中，血漿蛋白質(zhì)組的發(fā)展趨勢包括：
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提高檢測深度，鑒定所有類型樣本中的所有循環(huán)蛋白；
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對鑒定到的血漿蛋白提供進一步的可靠證據(jù)；
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對血漿蛋白提供可靠的定量信息與濃度信息；
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關注血液中的細胞外囊泡蛋白質(zhì)組、翻譯后修飾組等其他類別蛋白；
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探索血漿蛋白之間的關系及對生物學功能的映射；
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構建嚴謹?shù)臉颖静杉苽浼皹藴驶瘷z測體系；
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識別血漿蛋白質(zhì)中的異構體與未知變異。
血液樣本的易獲取性使人們能夠使用新的更為頻繁的采樣方案來確定全身性的分子健康軌跡。針對更大隊列的研究可以提高檢測微小效應、復雜特征（即許多蛋白質(zhì)組成一個獨特的模式）或與隊列子集相關的變化的能力。
Examples of Recent Protein Biomarker Projects Using Different Proteomics Techniques across Disease Areas
跨疾病領域使用不同蛋白質(zhì)組學技術的最新蛋白質(zhì)生物標志物項目示例
| year年 | title of studyreference研究reference文獻的標題 | description of biomarker(s) | disease areas |
|---|---|---|---|
| 2017 | Role of Exosomal Proteins in Cancer Diagnosis (161)外泌體蛋白在癌癥診斷中的作用 （161） | several for different cancers | cancer |
| 2020 | Multiomic Blood Correlates of Genetic Risk Identify Presymptomatic Disease Alterations (162)遺傳風險的多組學血液相關性識別癥狀前疾病改變 （162） | 766 detectable alterations in proteomic, metabolomic, and standard clinical laboratory measurements | multiple |
| 2020 | Proteome Profiling in Cerebrospinal Fluid Reveals Novel Biomarkers of Alzheimer’S Disease (163)腦脊液中的蛋白質(zhì)組分析揭示了阿爾茨海默病的新型生物標志物 （163） | 26 protein panel | neurological |
| 2021 | A Time-Resolved Proteomic and Prognostic Map of COVID-19 (164)COVID-19 的時間分辨蛋白質(zhì)組學和預后圖 （164） | different panels for different outcome predictions like altered coagulation and inflammation | infection |
| 2021 | Plasma Proteome Fingerprints Reveal Distinctiveness and Clinical Outcome of SARS-CoV-2 Infection (165)血漿蛋白質(zhì)組指紋圖譜揭示了 SARS-CoV-2 感染的獨特性和臨床結果 （165） | ADM, IL-6, MCP-3, TRAIL-R2, and PD-L1 predictive for death | infection |
| 2021 | Lung Proteomic Biomarkers Associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (166)與慢性阻塞性肺疾病相關的肺蛋白質(zhì)組學生物標志物 （166） | 25 proteins associated with COPD | infection |
| 2022 | Noninvasive Proteomic Biomarkers for Alcohol-Related Liver Disease (109)酒精相關性肝病的無創(chuàng)蛋白質(zhì)組學生物標志物 （109） | nine protein panel for fibrosis, 12 protein panel for steatosis | metabolism |
| 2023 | Next Generation Pan-Cancer Blood Proteome Profiling Using Proximity Extension Assay (167)使用鄰近延伸測定法進行下一代泛癌性血液蛋白質(zhì)組分析 （167） | different proteins and panels for specific cancer types | cancer |
| 2023 | Targeted Plasma Proteomics Reveals Signatures Discriminating COVID-19 from Sepsis with Pneumonia (168)靶向血漿蛋白質(zhì)組學揭示了區(qū)分 COVID-19 與膿毒癥伴肺炎的特征 （168） | TRIM21, PTN, and CASP8 | infection |
| 2023 | Elevated Plasma Complement Factor H Related 5 Protein Is Associated with Venous Thromboembolism (20)血漿補體因子 H 相關 5 蛋白升高與靜脈血栓栓塞有關 （20） | CFHR5 | cardiovascular |
| 2023 | Associations of Plasma Proteomics with Type 2 Diabetes and Related Traits: Results from the Longitudinal KORA S4/F4/FF4 Study (169)血漿蛋白質(zhì)組學與 2 型糖尿病及相關性狀的關聯(lián)：縱向 KORA S4/F4/FF4 研究結果 （169） | protein panels for subtypes of prevalent prediabetes | metabolism |
| 2023 | Mass Spectrometry-Based Autoimmune Profiling Reveals Predictive Autoantigens in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (170)基于質(zhì)譜的自身免疫分析揭示了特發(fā)性肺纖維化中的預測性自身抗原 （170） | immunoglobulin profiling in plasma reveals autoimmune signature | respiratory |
| 2023 | Proteomics Reveal Biomarkers for Diagnosis, Disease Activity and Long-Term Disability Outcomes in Multiple Sclerosis (171)蛋白質(zhì)組學揭示了多發(fā)性硬化癥診斷、疾病活動和長期殘疾結果的生物標志物 （171） | 11 proteins in CSF, none in plasma | neurological |
| 2022 | Stratifin as a Novel Diagnostic Biomarker in Serum For Diffuse Alveolar Damage (172)Stratifin 作為血清中彌漫性肺泡損傷的新型診斷生物標志物 （172） | eight proteins from SOMA scan are validated | respiratory |
| 2023 | Proteome Profiling of Early Gestational Plasma Reveals Novel Biomarkers of Congenital Heart Disease (173)早期妊娠血漿的蛋白質(zhì)組分析揭示了先天性心臟病的新生物標志物 （173） | nine proteins predict CHD with high accuracy | cardiovascular |
| 2022 | Circulating Proteomic Panels for Risk Stratification of Intracranial Aneurysm and Its Rupture (174)用于顱內(nèi)動脈瘤及其破裂風險分層的循環(huán)蛋白質(zhì)組學面板 （174） | two sets of biomarker combinations to accurately distinguish IA from healthy controls (accuracy: 87.50%) or classify IA rupture patients (accuracy: 91.67%) | cardiovascular |
| 2015 | Prediction of Colorectal Cancer Diagnosis Based on Circulating Plasma Proteins (175)基于循環(huán)血漿蛋白的結直腸癌診斷預測 （175） | five proteins as predictive diagnostic signature | cancer |
| 2020 | Extracellular Vesicle and Particle Biomarkers Define Multiple Human Cancers (176)細胞外囊泡和顆粒生物標志物定義多種人類癌癥 （176） | defined a panel of tumor-type-specific EVP proteins in TEs and plasma, which can classify tumors of unknown primary origin | cancer |
| 2023 | Absolute Quantification of Pan-Cancer Plasma Proteomes Reveals Unique Signature in Multiple Myeloma (177)泛癌性血漿蛋白質(zhì)組的絕對定量揭示了多發(fā)性骨髓瘤的獨特特征 （177） | potential biomarker panel of seven protein targets for the diagnosis of multiple myeloma patients | cancer |
| 2023 | High-Throughput Plasma Proteomics to Define the Precursor Multiple Myeloma Proteome and Identify Candidate High-Risk Disease Biomarkers of Progression (178)高通量血漿蛋白質(zhì)組學，用于定義前體多發(fā)性骨髓瘤蛋白質(zhì)組并確定進展的候選高危疾病生物標志物 （178） | identified proteins that significantly distinguished monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), smoldering multiple myeloma (SMM), and NDMM from healthy donors | cancer |
| 2023 | Plasma Proteomic Associations with Genetics and Health in the UK Biobank (68)英國生物樣本庫中血漿蛋白質(zhì)組學與遺傳學和健康的關聯(lián) （68） | protein quantitative trait locus (pQTL) mapping of 2923 proteins that identifies 14?287 primary genetic associations, of which 81% are previously undescribed | multiple |
| 2023 | Large-Scale Plasma Proteomics Comparisons through Genetics and Disease Associations (22)通過遺傳學和疾病關聯(lián)進行大規(guī)模血漿蛋白質(zhì)組學比較 （22） | Olink Explore 3072 data generated by the UK Biobank Pharma Proteomics Project1 on plasma samples from more than 50?000 UK Biobank participants and compared the results with those of a SomaScan v4 study on plasma from 36?000 Icelandic people2, for 1514 of whom Olink data were also available | multiple |
| 2023 | Rare Variant Associations with Plasma Protein Levels in the UK Biobank (67)英國生物樣本庫中與血漿蛋白水平的罕見變異關聯(lián) （67） | variant-level exomewide association study identified 5433 rare genotype–protein associations, of which 81% were undetected in a previous genomewide association study of the same cohort | multiple |
| 2024 | High Throughput Plasma Proteomics and Risk of Heart Failure and Frailty in Late Life (179)高通量血漿蛋白質(zhì)組學與晚年心力衰竭和虛弱的風險 （179） |
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