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       臨床上，質(zhì)譜相比生化和免疫方法，更加靈敏、準(zhǔn)確度也更高，有替代目前很多生化和免疫檢驗(yàn)項(xiàng)目的潛力。有些傳統(tǒng)方法學(xué)無法檢測出的疾病，用質(zhì)譜可以解決。更有意思的是，質(zhì)譜可在單次檢測中同時(shí)精準(zhǔn)地檢測幾十個(gè)甚至上百個(gè)Biomarkers。全世界越來越多的臨床實(shí)驗(yàn)室正在使用各種類型的質(zhì)譜儀。據(jù)權(quán)威研究機(jī)構(gòu)BCC research的研究預(yù)測，到2025年，全球臨床質(zhì)譜市場產(chǎn)量達(dá)4855臺(tái)，應(yīng)用市場將破百億美金！

歷史軌跡

       早在1912年，英國物理學(xué)家J.J.Thomson通過發(fā)現(xiàn)帶電荷離子在電磁場中的運(yùn)動(dòng)軌跡與它的質(zhì)荷比（m/z）有關(guān)。1922年，威廉阿斯頓因發(fā)明第一臺(tái)同位素質(zhì)譜儀獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

圖1: J.J. Thomson與質(zhì)譜原理

之后幾十年，隨著離子源技術(shù)和質(zhì)量分析器技術(shù)的變革，質(zhì)譜儀器得到快速迭代，逐漸開始成為生命科學(xué)領(lǐng)域最有效的一種分析工具。

       臨床上，質(zhì)譜相比生化和免疫方法，更加靈敏、準(zhǔn)確度也更高，有替代目前很多生化和免疫檢驗(yàn)項(xiàng)目的潛力。有些傳統(tǒng)方法學(xué)無法檢測出的疾病，用質(zhì)譜可以解決。更有意思的是，質(zhì)譜可在單次檢測中同時(shí)精準(zhǔn)地檢測幾十個(gè)甚至上百個(gè)Biomarkers。硅谷創(chuàng)業(yè)明星Elizabeth Holmes的Theranos如今是人所皆知的一場騙局，但理論上，用質(zhì)譜方法學(xué)，是可以實(shí)現(xiàn)她所設(shè)想的——只需要少分量的血樣，即可檢測很多種疾病。

圖2: Elizabeth和她的Theranos

       基于質(zhì)譜的突出優(yōu)勢，上世紀(jì)70年代開始，全球范圍內(nèi)多家公司開始研發(fā)、生產(chǎn)商業(yè)化質(zhì)譜儀。經(jīng)過幾十年市場角逐、兼并收購，當(dāng)今質(zhì)譜五大廠商為島津、SCIEX、Thermo Fisher、安捷倫和Waters。

Shimadzu島津：歷史悠久，成立于1875年。島津是質(zhì)譜領(lǐng)域擁有最多專利的企業(yè)，1970年島津和瑞典公司LBK合作，制造了第一臺(tái)扇形磁式GC/MS儀，2020年是島津質(zhì)譜50年生日。

圖3 第一代島津源藏和第一臺(tái)GC/MS

SCIEX：成立于1970年，專注于質(zhì)譜儀器的研發(fā)和生產(chǎn)，如今隸屬于丹納赫集團(tuán)。1981年推出第一臺(tái)商業(yè)化的三重四極桿質(zhì)譜儀。

Thermo Fisher賽默飛世爾：1990年Thermo Fisher的前身Thermo Electron收購了全球頂級質(zhì)譜儀制造商Finnigan Corporation，成功打入質(zhì)譜儀市場。

圖4: Chester Garfield Fisher & George Hatsopoulos

Agilent安捷倫：1994年惠普首臺(tái)電感耦合等離子體質(zhì)譜儀（ICP－MS）面世，1999年安捷倫從惠普獨(dú)立出來，專注于測試與測量組件、化學(xué)分析和醫(yī)療業(yè)務(wù)。

Waters沃特斯：成立于1958年的美國科學(xué)儀器公司W(wǎng)aters最初專注于色譜儀，1997年Waters收購了英國曼切斯特的Micromass公司，這家公司專業(yè)生產(chǎn)質(zhì)譜儀。Waters和Micromass通力合作，將色譜與質(zhì)譜結(jié)合起來。

2016年中金公司統(tǒng)計(jì)中國LC/MS，GC/MS抽樣市場各品牌市占率如下：

圖5：中金公司抽樣統(tǒng)計(jì)中國LCMS、GCMS結(jié)果

       反觀國內(nèi)，我國質(zhì)譜生產(chǎn)端發(fā)展慢、水平低、人才匱乏。其實(shí)早在上個(gè)世紀(jì)五十年代，師承居里夫人的楊承宗教授課題組就研制成功了我國第一臺(tái)磁式質(zhì)譜儀，但之后由于一些歷史原因，我國質(zhì)譜儀的研發(fā)和生產(chǎn)工作無法延續(xù)，十分可惜。2000年以后才又逐步開始質(zhì)譜技術(shù)的積累，2006年北京東西分析儀器有限公司推出四級桿氣質(zhì)聯(lián)用儀 GCMS-3100 是國內(nèi)第一臺(tái)商業(yè)化質(zhì)譜產(chǎn)品。

圖6: 楊承宗課題組與居里夫人、我國第一臺(tái)質(zhì)譜儀模型

臨床質(zhì)譜發(fā)展

       我國IVD行業(yè)長久以來遵循著進(jìn)口替代的發(fā)展邏輯。海外大廠先通過學(xué)術(shù)、市場投入培養(yǎng)使用習(xí)慣，國內(nèi)企業(yè)最初從代理商、服務(wù)商切入市場，之后通常從試劑開始自己生產(chǎn)、發(fā)展到OEM設(shè)備，再進(jìn)一步突破技術(shù)關(guān)卡獨(dú)立研發(fā)生產(chǎn)儀器，逐步完成國產(chǎn)替代。成熟IVD細(xì)分市場例如生化、免疫皆是如此。

       目前臨床生化已完成了50%以上的國產(chǎn)替代，從中崛起了科華生物、美康生物等多家上市公司。免疫相對生化技術(shù)門檻更高、國內(nèi)發(fā)展較晚，目前酶聯(lián)免疫完成了70%的進(jìn)口替代，化學(xué)發(fā)光國產(chǎn)占有率約20%，邁瑞醫(yī)療、安圖生物、邁克生物是該細(xì)分領(lǐng)域的佼佼者。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，多組學(xué)上的突破，臨床測序和質(zhì)譜迎來了它們的機(jī)會(huì)。

       測序由NIPT率先進(jìn)入臨床指南，帶領(lǐng)NGS高速發(fā)展，隨后滲透腫瘤、宏基因組、早篩領(lǐng)域。但由于測序儀的技術(shù)一直未能攻破，國內(nèi)企業(yè)多數(shù)只能在第三方服務(wù)端發(fā)展。2014年華大智造生產(chǎn)的BGISEQ－1000獲得了CFDA認(rèn)證，如今華大智造已有4款測序儀獲批。國產(chǎn)儀器穩(wěn)定性正在逐步提升，相信測序儀被海外廠家壟斷的格局很快就會(huì)有所變化。

       再看國內(nèi)質(zhì)譜的發(fā)展，確是另外一番景象。早在2015年，行業(yè)內(nèi)就有聲音說質(zhì)譜將是下一個(gè)基因測序。5年后的今天，質(zhì)譜在美國早已如火如荼，在中國臨床上卻沒有太大的動(dòng)靜，這是什么原因呢？

       有人說是因?yàn)橘|(zhì)譜儀太貴、也有人說是因?yàn)椴僮魈y，可上千萬一臺(tái)、即貴又難操作的達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人，復(fù)星直觀在國內(nèi)賣得也很不錯(cuò)的。在作者看來，質(zhì)譜在中國發(fā)展慢，還是中美“土壤”不同的緣故。

       美國的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中大型綜合醫(yī)院數(shù)量占比僅為14%，其余為民間或政府辦的社區(qū)醫(yī)院和私人診所。這樣的醫(yī)療格局里，為了降低成本、節(jié)約醫(yī)療總支出，在政策的鼓勵(lì)下，美國醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)市場中64%的檢測為院外檢測，而院外檢測中54%被ICL（獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室）外包，ICL整體市場規(guī)模達(dá)314億美元。ICL市場中集中度很高，LabCorp和Quest兩家巨頭平分秋色，合計(jì)占據(jù)了ICL市場50%以上的份額。

圖7：LabCorp & Quest

       質(zhì)譜儀價(jià)格昂貴，以200萬左右的儀器為例，假設(shè)5年折舊、單個(gè)項(xiàng)目收費(fèi)100元，則每年需要的樣本量最少3000個(gè)。私人診所和社區(qū)醫(yī)院自然望而卻步，ICL則可以通過規(guī)?；厥占瘶颖?、運(yùn)營設(shè)備，降低采購成本的壓力，使質(zhì)譜檢測成為可能。另外，美國ICL可以自行開展LDT（臨床實(shí)驗(yàn)室自建項(xiàng)目），無需經(jīng)過FDA的批準(zhǔn)，只需符合LDT的管理規(guī)則，這進(jìn)一步推進(jìn)質(zhì)譜技術(shù)快速走向臨床。在這樣的土壤下，臨床質(zhì)譜在美國快速發(fā)展，目前美國醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)市場中15%的檢測項(xiàng)目由質(zhì)譜完成。

       由于政治體制、文化傳統(tǒng)等多方面原因，中國醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)的格局以公立大三甲為主，雖然國家層面一直在推進(jìn)分級診療，但由于極端失衡的供給，大三甲的規(guī)模不但沒有縮減，短期內(nèi)還有進(jìn)一步虹吸的局面。

       在這樣的格局下，國內(nèi)臨床檢驗(yàn)的市場主要還是以公立醫(yī)院檢驗(yàn)科為主，金域、迪安這樣的第三方為輔（第三方占我國醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)市場5%左右）。相對分散而獨(dú)立的公立醫(yī)院市場帶來如下問題：

收費(fèi)目錄準(zhǔn)入：公立醫(yī)院開展檢驗(yàn)項(xiàng)目和方法，需按照衛(wèi)生部定期公布的《全國醫(yī)療服務(wù)價(jià)格項(xiàng)目規(guī)范》展開。新的檢驗(yàn)項(xiàng)目準(zhǔn)入和計(jì)入收費(fèi)編碼，落實(shí)到每個(gè)地區(qū)政策、流程都不同。質(zhì)譜目前沒進(jìn)目錄，除了微生物鑒定方面的應(yīng)用外，其他方面的應(yīng)用均不能廣泛展開，嚴(yán)重制約了發(fā)展。

試劑注冊準(zhǔn)入：不同于第三方實(shí)驗(yàn)室LDT模式，醫(yī)院檢驗(yàn)科開展質(zhì)譜項(xiàng)目最普遍的是IVD模式，需要采購注冊試劑產(chǎn)品。但目前國內(nèi)市場主要還是一類的試劑，主要原因是臨床質(zhì)譜作為新興醫(yī)療器械，當(dāng)前的注冊法規(guī)還不能發(fā)揮質(zhì)譜的優(yōu)勢，行業(yè)先驅(qū)還在探索適合質(zhì)譜的試劑產(chǎn)品注冊之道。

方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化：目前大多數(shù)檢測方法為實(shí)驗(yàn)室自建，不同的生物樣本需要不同品牌、型號(hào)的質(zhì)譜儀，對應(yīng)的方法學(xué)參數(shù)及條件都需要優(yōu)化。不同的檢測方法，一次檢測的指標(biāo)數(shù)量、精準(zhǔn)度、檢測時(shí)間等差距很大，但市場上尚無評價(jià)方法好壞的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。不同檢測方法對室內(nèi)質(zhì)控也帶來挑戰(zhàn)，目前質(zhì)譜檢測方法的實(shí)驗(yàn)室間質(zhì)量評價(jià)還沒有全面展開。

實(shí)驗(yàn)室條件不足：質(zhì)譜設(shè)備運(yùn)行中對溫度、濕度的要求高，分析過程中揮發(fā)性有機(jī)溶劑的成分可能對人帶來損害，因此要求實(shí)驗(yàn)室具備排風(fēng)、及溫濕度保障系統(tǒng)。目前質(zhì)譜儀器普遍體積比較大，需要氮?dú)獾葰饴分С?，并配套不間斷電源，占用場地面積較大，每家醫(yī)院檢驗(yàn)科條件都不一樣，進(jìn)入門檻比較高。

人才缺乏：目前質(zhì)譜儀都需要樣品前處理、人工進(jìn)樣等相對復(fù)雜的流程，對實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員的要求遠(yuǎn)高于現(xiàn)有的常規(guī)設(shè)備。除了既懂臨床又懂質(zhì)譜檢驗(yàn)人才，還急需設(shè)備維護(hù)人才、實(shí)驗(yàn)室管理人才。

       截然不同的生存“土壤”，給中國臨床質(zhì)譜產(chǎn)業(yè)帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

問題如何解決

      2004-2020年間，我國陸續(xù)涌現(xiàn)出幾十家臨床質(zhì)譜創(chuàng)新企業(yè)，從產(chǎn)業(yè)鏈角度來看，大致分為上游儀器／試劑廠家，中游第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所兩類。

       第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所：金域、迪安、北京和合等。

       上游儀器廠家：國內(nèi)臨床常用的有兩類質(zhì)譜儀，專注于微生物檢測的MALDI－TOF和以小分子代謝物檢測為主的LC/MS。國內(nèi)廠家率先突破MALDI技術(shù)，現(xiàn)在獲得CFDA批文的國產(chǎn)儀器有毅新博創(chuàng)、廈門質(zhì)譜、融智生物、禾信儀器等一批企業(yè)，門檻相對較低。LC/MS在臨床質(zhì)譜市場占據(jù)絕大多數(shù)份額，是市場前景最廣闊的一塊，但技術(shù)門檻比較高，目前國內(nèi)已有廠家正積極布局和海外大廠合作推動(dòng)質(zhì)譜儀器的國產(chǎn)化，并已經(jīng)取得了一些成果，例如今年獲批的品生醫(yī)學(xué)的小型化臨床級質(zhì)譜檢測系統(tǒng)Qlife Lab 9000。類似于化學(xué)發(fā)光領(lǐng)域，國產(chǎn)質(zhì)譜進(jìn)口替代的順利與否仍需市場檢驗(yàn)。

       上游試劑廠家：國外質(zhì)譜儀器大廠都是科學(xué)儀器的廠家，在國內(nèi)沒有原廠配套的IVD試劑，所以臨床質(zhì)譜領(lǐng)域沒有出現(xiàn)羅氏、雅培之類的IVD巨頭，這也給了國內(nèi)臨床質(zhì)譜公司發(fā)展的機(jī)會(huì)。國內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)了一批試劑的廠家，但因?yàn)槿鄙傩袠I(yè)標(biāo)準(zhǔn)，水平參差不齊，也有一些技術(shù)過硬能實(shí)際把質(zhì)譜檢測項(xiàng)目落地檢驗(yàn)科的廠家已經(jīng)獲得標(biāo)桿醫(yī)院的認(rèn)可，產(chǎn)品進(jìn)入醫(yī)院的采購名單，例如品生醫(yī)學(xué)的試劑盒已經(jīng)進(jìn)入華西醫(yī)院和上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的采購名單。能把儀器和試劑適配問題解決好的廠家，在競爭中將處于有利地位。國內(nèi)廈門普睿邁格生物科技有限公司長期致力于磁性納米粒子的應(yīng)用開發(fā)，在磁固相萃取方面有較為豐富的經(jīng)驗(yàn)，有望對質(zhì)譜樣品的前處理提供強(qiáng)大支撐。

       16年間國內(nèi)“土壤”也發(fā)生了量到質(zhì)的轉(zhuǎn)變：

       行業(yè)規(guī)范：解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心的王成彬主任是個(gè)談吐風(fēng)趣幽默的人，時(shí)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)主任委員，在中國，他是推動(dòng)質(zhì)譜在臨床發(fā)展的旗手。2017年10月，王成彬主任帶領(lǐng)專家共同起草發(fā)表《液相色譜-質(zhì)譜臨床應(yīng)用建議》，使質(zhì)譜在臨床應(yīng)用上有章可循，行業(yè)規(guī)范逐步完善中。陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院的府偉靈教授，時(shí)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)副主任委員、全軍醫(yī)學(xué)科學(xué)委員會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專委會(huì)主任委員，也帶領(lǐng)行業(yè)專家通過學(xué)會(huì)、協(xié)會(huì)、產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟等途徑，積極推進(jìn)臨床質(zhì)譜標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、產(chǎn)業(yè)化的推進(jìn)。

       技術(shù)的普及：有質(zhì)譜檢測平臺(tái)的第三方實(shí)驗(yàn)室越來越多，規(guī)模和開展的項(xiàng)目也越來越多，還出現(xiàn)了一批專注于臨床質(zhì)譜的第三方實(shí)驗(yàn)室，走在技術(shù)和應(yīng)用創(chuàng)新的前沿。國內(nèi)標(biāo)桿醫(yī)院基本都有開展質(zhì)譜項(xiàng)目，解放軍總醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院等標(biāo)桿醫(yī)院的質(zhì)譜檢測平臺(tái)從技術(shù)水平、儀器規(guī)模、開展項(xiàng)目數(shù)量上都處于國內(nèi)領(lǐng)先水平，標(biāo)桿醫(yī)院發(fā)揮著非常大的示范作用，帶動(dòng)了一大批三甲、二甲醫(yī)院開展質(zhì)譜檢測。無論是自建質(zhì)譜檢測平臺(tái)，還是外送樣本檢測，臨床質(zhì)譜檢測項(xiàng)目在終端醫(yī)院普及度越來越高。據(jù)悉有些省份的三甲醫(yī)院評定中，質(zhì)譜平臺(tái)已成為加分項(xiàng)，技術(shù)普及的需求強(qiáng)烈。

       產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展：無論在儀器端、試劑端還是服務(wù)端，都涌現(xiàn)出了一批企業(yè)，致力于推動(dòng)產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新和發(fā)展。國產(chǎn)質(zhì)譜儀器的推出，使儀器售價(jià)較之進(jìn)口品牌已經(jīng)有較大優(yōu)勢，降低了準(zhǔn)入門檻，且隨著國產(chǎn)化程度的繼續(xù)提高，可以預(yù)見儀器的成本還將持續(xù)下降。質(zhì)譜試劑盒從無到有，獲批試劑盒數(shù)量快速增加，降低了臨床操作難度。質(zhì)譜臨床應(yīng)用發(fā)展迅速，從最初的新生兒篩查、維生素，已經(jīng)擴(kuò)展到激素、氨基酸、脂肪酸、血藥濃度監(jiān)測等諸多領(lǐng)域，可檢測項(xiàng)目已擴(kuò)展到幾百項(xiàng)且還在不斷增加中。

       技術(shù)人員培訓(xùn)：近年來各大臨床檢驗(yàn)、體外診斷醫(yī)療器械的行業(yè)會(huì)議上出現(xiàn)了越來越多的臨床質(zhì)譜分論壇，各種產(chǎn)學(xué)研的合作在積極推動(dòng)質(zhì)譜人才的培養(yǎng)。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院等標(biāo)桿醫(yī)院已開展多期臨床質(zhì)譜技術(shù)培訓(xùn)班。2017年金域檢驗(yàn)參與主編的國內(nèi)高校首本《臨床色譜質(zhì)譜檢驗(yàn)技術(shù)》教材正式出版，各地質(zhì)譜技術(shù)臨床應(yīng)用實(shí)訓(xùn)班開展。

       面對國內(nèi)開展臨床質(zhì)譜遇到的各種問題，每家企業(yè)各顯神通，有大力發(fā)展硬件并走自動(dòng)化路線的，有主攻試劑研發(fā)生產(chǎn)走IVD路線的，有走第三方服務(wù)路線的，還有積極和醫(yī)院搞共建的。到底方向?qū)Σ粚?，興許當(dāng)前大家心里都沒底。但再過十年，相信臨床質(zhì)譜的普及會(huì)被視為理所當(dāng)然，一定會(huì)在醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中扮演重要角色。

       當(dāng)下，國內(nèi)質(zhì)譜玩家們正在緊鑼密鼓的在醫(yī)院跑馬圈地。中國臨床檢測市場容量大、潛力足、發(fā)展快，伴隨著這場檢驗(yàn)技術(shù)變革的風(fēng)口，臨床質(zhì)譜終于要浮出水面，頭部玩家即將在2021年嶄露頭角。質(zhì)譜行業(yè)相比于傳統(tǒng)IVD其他賽道，技術(shù)平臺(tái)和產(chǎn)品的臨床落地是競爭的核心，真正能達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)，目前國內(nèi)不超過三家。

       隨著愈發(fā)激烈的競爭，能提供多樣化的產(chǎn)品組合和服務(wù)方案以滿足終端醫(yī)院個(gè)性化需求的，并憑借過硬的技術(shù)和完善的服務(wù)通過標(biāo)桿醫(yī)院檢驗(yàn)，讓質(zhì)譜儀在檢驗(yàn)科真正良性運(yùn)作起來的企業(yè)將在市場競爭中占得先機(jī)。另外，未來IVD的發(fā)展趨勢是多組學(xué)，在運(yùn)營中掌握精準(zhǔn)數(shù)據(jù)、并有能力挖掘分析、持續(xù)開發(fā)創(chuàng)新產(chǎn)品的企業(yè)，才能與時(shí)間做朋友，成為最后的贏家。

       歷經(jīng)100多年，質(zhì)譜依然是個(gè)年輕的技術(shù)平臺(tái)。未來的質(zhì)譜儀一方面會(huì)在離子源、探測器方面進(jìn)一步升級功能。操作上也將向生化、免疫一樣，往自動(dòng)化流水線發(fā)展。另一方面，各大廠家也在研發(fā)小型化、簡單化、智能化的產(chǎn)品。

       應(yīng)用上，質(zhì)譜除了可以替代傳統(tǒng)生化、免疫項(xiàng)目外，還將在多組學(xué)檢測中發(fā)揮優(yōu)勢，結(jié)合數(shù)據(jù)分析，發(fā)展出一批創(chuàng)新檢測應(yīng)用。質(zhì)譜成像（MS image）可能會(huì)是未來一個(gè)有趣的臨床熱點(diǎn)，細(xì)胞圖片可以通過質(zhì)譜的intensity離子強(qiáng)度來表示，病人和健康者的細(xì)胞可以做對比，直觀清晰。