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3.4 腎臟疾病

3.4.1 IgA腎病

      IgA腎?。↖gAN）的機(jī)制尚不明確，但目前的研究表明，血清中缺乏半乳糖的IgA1（Gd-IgA1）水平升高在其發(fā)展中起著重要作用。此外，補(bǔ)體系統(tǒng)的激活可能有助于免疫復(fù)合物的病理性積累。圖6A簡(jiǎn)潔地說(shuō)明了IgAN與糖基化過(guò)程之間的聯(lián)系。在一項(xiàng)綜合審查中，分析了22項(xiàng)研究的分析數(shù)據(jù)，以評(píng)估Gd-IgA1的水平。發(fā)現(xiàn)顯示，與健康對(duì)照組相比，IgAN患者的血清中Gd-IgA1的濃度顯著升高（p < 0.00001）。

      IgA1和IgA2是IgA家族的重要成員，它們是糖蛋白。值得注意的是，與健康對(duì)照組相比，IgAN患者的血清中Gd-IgA1的濃度顯著升高，這與Gal和/或唾液酸（NeuAc）水平降低和GalNAc水平增加有關(guān)。此外，IgA2已被證明能更大程度地釋放中性粒細(xì)胞胞外陷阱，從而增加觸發(fā)炎癥的能力。

      糖蛋白質(zhì)組方法對(duì)于探索來(lái)自人類尿液樣本的糖蛋白的改變至關(guān)重要，這為異常糖基化提供了見(jiàn)解。Dotz等人的一項(xiàng)顯著研究27比較了83名IgAN患者和244名健康對(duì)照者的尿液樣本。該比較旨在檢測(cè)IgA1和IgA2的N-或O-糖基化的變化。LC–MS分析揭示，腎小球功能的變化與N-糖基化過(guò)程的多樣性和復(fù)雜性密切相關(guān)。具體來(lái)說(shuō)，IgA1的異常O-糖基化對(duì)腎小球功能有負(fù)面影響，糖肽水平是預(yù)測(cè)IgAN發(fā)作的精確指標(biāo)。糖蛋白質(zhì)組技術(shù)的進(jìn)步還使研究人員能夠識(shí)別上調(diào)或下調(diào)的糖蛋白，為開發(fā)新的評(píng)估腎小管功能的診斷工具鋪平了道路。例如，研究人員發(fā)現(xiàn)了11種尿液糖蛋白在IgAN患者中獨(dú)特存在。這些糖蛋白可以作為未來(lái)醫(yī)療實(shí)踐中的潛在診斷生物標(biāo)志物。同樣，自動(dòng)三明治免疫分析系統(tǒng)已被用于準(zhǔn)確測(cè)量糖基化IgA1的產(chǎn)生。使用毛花莢豆凝集素（WFA），它特別結(jié)合末端GalNAc，允許識(shí)別異常糖基化的血清IgA1。這種方法采用WFA在三明治免疫分析格式中與化學(xué)發(fā)光酶免疫分析系統(tǒng)一起，為糖鏈分析提供了可靠的方法。Yu等人報(bào)道IgAN患者IgA1鉸鏈區(qū)GalNAc水平較低與疾病的不同亞型相關(guān)。通過(guò)LC–MS/MS對(duì)純化的聚合物IgA1進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Crescent IgAN患者的GalNAc3和GalNAc4水平顯著高于健康個(gè)體。相反，GalNAc5和GalNAc6在Crescent IgAN患者中最低，在非Crescent IgAN患者中略高，在健康個(gè)體中最高。317在2001年，Nakazawa等人使用MALDI–TOF–MS檢查了278名IgAN患者的290個(gè)腎活檢樣本中的IgA1，以及4個(gè)血清IgA1樣本。他們的發(fā)現(xiàn)顯示，由于O-糖鏈碳水化合物的存在較低，循環(huán)血清IgA1的重量較低。同樣，Nakazawa等人報(bào)告說(shuō)，O-糖基化（GalNAc和Gal）的降低可能是IgAN發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵因素。進(jìn)一步的研究揭示了IgA1鉸鏈區(qū)O-糖基化在三組中的表達(dá)變化：健康對(duì)照組、非IgAN患者和IgAN患者，使用IgA親和珠評(píng)估這些生物標(biāo)志物的診斷可靠性。結(jié)果表明，IgAN患者的GalNAc水平顯著較低，表明其可能是該病狀的有效生物標(biāo)志物。

      如上所述，異常O-糖基化的IgA1被IgG識(shí)別，并以獨(dú)特的方式結(jié)合。這種相互作用表明，從IgAN患者中分離IgG并引入Gal-IgA1可以促進(jìn)免疫復(fù)合物的形成。支持這一假設(shè)的是，使用特定的IgG和Gal-IgA1在糖鏈依賴性方法中成功產(chǎn)生了免疫復(fù)合物，這對(duì)于評(píng)估疾病的進(jìn)展至關(guān)重要。此外，糖基轉(zhuǎn)移酶在O-糖基化過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。一項(xiàng)特定研究使用LC–MS探索了糖基轉(zhuǎn)移酶酶活性與IgA1上O-糖鏈生物合成之間的相關(guān)性。這項(xiàng)研究主要評(píng)估了多肽N-乙酰半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶反應(yīng)及其產(chǎn)物。這項(xiàng)調(diào)查通過(guò)連續(xù)的碳水化合物添加模擬了O-糖基化過(guò)程，突出了特定糖基轉(zhuǎn)移酶的關(guān)鍵介導(dǎo)作用。

      總的來(lái)說(shuō)，最近的發(fā)現(xiàn)主要集中在O-糖基化蛋白的減少作為揭示IgAN進(jìn)展的關(guān)鍵生物標(biāo)志物上。對(duì)臨床樣本的統(tǒng)計(jì)分析揭示了相關(guān)性，但這些獨(dú)特表達(dá)的糖蛋白，以及其他可能異常表達(dá)的糖蛋白（如補(bǔ)體系統(tǒng)中的糖蛋白）對(duì)IgAN發(fā)作的貢獻(xiàn)機(jī)制仍不清楚。

3.4.2 糖尿病腎病

      糖尿病腎病（DN）是由長(zhǎng)期高血糖引起的繼發(fā)性損傷，是醫(yī)學(xué)界的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。這種狀況以腎臟的繼發(fā)性損傷為特征，主要由微炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)的擴(kuò)張驅(qū)動(dòng)，兩者都因血糖水平升高而加劇?，F(xiàn)代研究人員在準(zhǔn)確檢測(cè)非白蛋白尿等疾病和開發(fā)精確靶向治療方面遇到了重大障礙。因此，科學(xué)焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向了糖尿病糖蛋白的研究，為診斷和干預(yù)提供了有希望的途徑。這一探索有潛力徹底改變我們管理糖尿病腎臟損傷的方法，標(biāo)志著在對(duì)抗DN的斗爭(zhēng)中向前邁出了關(guān)鍵的一步。使用二維差異LC–MS/MS（2D-LC–MS/MS）以及同位素標(biāo)記標(biāo)簽用于相對(duì)和絕對(duì)定量，檢查了2型DN不同階段的糖蛋白變化，包括正常對(duì)照組、正常白蛋白尿、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿。這項(xiàng)全面研究鑒定了408種獨(dú)特的糖蛋白。具體來(lái)說(shuō)，分析揭示了在正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組中分別獨(dú)有的72、107和123種糖蛋白。當(dāng)前研究的發(fā)現(xiàn)表明，細(xì)胞死亡和凋亡在微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組中顯著觸發(fā)。值得注意的是，在大量白蛋白尿組中，急性期蛋白如絲氨酸蛋白酶抑制劑家族A成員1（SERPINA1）、CP和甲狀腺素運(yùn)載蛋白的水平顯著增加。這種增加表明腎臟中發(fā)生了炎癥和纖維化。這種趨勢(shì)指向了這些糖蛋白作為腎臟狀況診斷的新生物標(biāo)志物的潛力。324另一項(xiàng)研究旨在區(qū)分正常和糖尿病小鼠腎臟中的N-糖蛋白質(zhì)組。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，通過(guò)使用胰島素治療的db/db小鼠建立糖尿病模型以誘導(dǎo)2型糖尿病，以及使用鏈脲佐菌素（STZ）處理的小鼠以誘導(dǎo)1型糖尿病。N-糖基化譜的調(diào)查揭示了兩種類型的糖尿病之間的顯著差異。盡管某些糖蛋白，如HbA1c，在兩種模型中都顯示出類似的增加，但整合素-β1顯示出不同的模式，在STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中增加，在db/db小鼠中減少。相反，SGLT1顯示出相反的效果。325此外，鋅α2-糖蛋白（ZAG）被確定為2型糖尿病患者早期腎臟損傷的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。它在尿液和血清中的顯著升高表明ZAG有潛力預(yù)測(cè)早期DN，特別是在無(wú)白蛋白尿的階段。這一點(diǎn)由其與估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率的負(fù)相關(guān)性所強(qiáng)調(diào)。因此，ZAG可能是非白蛋白尿DN的新生物標(biāo)志物。此外，使用SNA斑點(diǎn)分析的研究發(fā)現(xiàn)，在DN患者的尿液中顯著存在Sia α2-6 Gal/GalNAc。此外，這種糖鏈模式的水平與DN的進(jìn)展直接相關(guān)。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表面的完整性對(duì)于防止白蛋白泄漏至關(guān)重要。研究表明，蛋白多糖，即附著在一個(gè)或多個(gè)糖胺聚糖鏈到核心蛋白的蛋白質(zhì)，對(duì)于維持腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表面的完整性至關(guān)重要。這是通過(guò)在管腔細(xì)胞表面形成一層來(lái)實(shí)現(xiàn)的。圖6B簡(jiǎn)潔地總結(jié)了與DN中糖基化相關(guān)的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)前研究為早期DN的預(yù)測(cè)提供了初步見(jiàn)解。然而，這些研究中使用的樣本量仍然不足以得出明確結(jié)論。此外，這些糖蛋白的具體生物學(xué)功能仍不清楚，這突顯了需要進(jìn)一步研究以闡明它們的作用。

3.4.3 膜性腎病

      大多數(shù)人認(rèn)為原發(fā)性膜性腎?。≒MN）或特發(fā)性膜性腎?。↖MN）是一種腎臟特異性的自身免疫性腎小球疾病，其特征是尿蛋白增加和持續(xù)的腎小球損傷。它通常是由針對(duì)M型磷脂酶A2受體（抗-PLA2R）的抗體引起的，導(dǎo)致自身免疫復(fù)合物在腎小球中的積累，包括補(bǔ)體。332,333此外，在免疫熒光染色下，可以觀察到IgG（特別是PMN中的IgG4）在上皮下位置的細(xì)小顆粒狀沉積，并伴隨著足細(xì)胞足突的丟失。圖6C總結(jié)了與MN中糖基化相關(guān)的可能發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，IgG4的糖基化改變?cè)赑MN的進(jìn)展中起著作用。來(lái)自PMN患者的血清中含有IgG4，已被證明可以觸發(fā)足細(xì)胞蛋白突觸蛋白和與nephrin相關(guān)的蛋白1的蛋白水解，破壞足細(xì)胞細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)。此外，抗-PLA2R1 IgG4以糖基化依賴性的方式能夠與甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）結(jié)合，從而激活凝集素補(bǔ)體途徑，隨后損傷足細(xì)胞。這一見(jiàn)解為PMN治療開辟了新的途徑，特別是針對(duì)和阻斷凝集素途徑。此外，基于MN與PLA2R之間的強(qiáng)相關(guān)性，一項(xiàng)研究利用一種稱為超快速糖蛋白固定化用于糖鏈提取的N-糖鏈純化技術(shù)。這種方法揭示了在PLA2R1陽(yáng)性IMN組中，唾液酸化和核心巖藻糖基化上調(diào)，而半乳糖基化下調(diào)?；谶@些發(fā)現(xiàn)，分析引入了一個(gè)六糖鏈標(biāo)記面板（H4N3S1、H4N3F1、H6N4S2、H6H5F1S2、H6N5、H6N6F1S1），這有助于診斷與PAL2R1相關(guān)的IMN患者。337,338圖6C提供了MN中糖基化的發(fā)現(xiàn)的簡(jiǎn)潔概述。與IgAN和DN相比，與MN相關(guān)的發(fā)現(xiàn)顯著較少。一個(gè)原因是對(duì)這種疾病的機(jī)制研究不足。沒(méi)有針刺活檢，對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確診斷和治療是一個(gè)挑戰(zhàn)。同樣，病理學(xué)家在病理水平上也面臨診斷困難。因此，必須將更多的工作投入到這一領(lǐng)域，并確定額外的生物標(biāo)志物，以減輕診斷的挑戰(zhàn)。總之，臨床糖蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域在理解CKD方面取得了顯著進(jìn)展。盡管取得了這些進(jìn)展，但前進(jìn)的道路充滿了挑戰(zhàn)和未回答的問(wèn)題。大多數(shù)糖蛋白質(zhì)組學(xué)研究集中在比較CKD樣本。這一策略在發(fā)現(xiàn)不同腎臟疾病的潛在生物標(biāo)志物方面至關(guān)重要。然而，這些生物標(biāo)志物的臨床相關(guān)性仍然不清楚。一個(gè)主要問(wèn)題是研究人群中的變量可能會(huì)扭曲結(jié)果，影響發(fā)現(xiàn)的可靠性。此外，糖蛋白與CKD之間的因果關(guān)系在很大程度上尚未探索。這一知識(shí)空白對(duì)糖蛋白的臨床意義投下了陰影，這些糖蛋白在患者中要么過(guò)表達(dá)，要么表達(dá)不足。此外，雖然糖蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)可以從全基因組研究中產(chǎn)生，但由于缺乏全面的數(shù)據(jù)集，整合這些數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn)仍然存在。這一限制阻礙了進(jìn)行徹底分析的能力，這些分析可能會(huì)揭示更深入的疾病機(jī)制見(jiàn)解。另一個(gè)需要考慮的關(guān)鍵方面是通過(guò)血液和尿液測(cè)試分析糖蛋白引入的空間異質(zhì)性。這種方法可以窺見(jiàn)特定器官中發(fā)生的變化，但不能提供全身變化的完整圖景。孤立地看待疾病可能會(huì)阻礙我們對(duì)其進(jìn)展和對(duì)全身影響的理解。越來(lái)越多的人認(rèn)為，將額外的臨床生物標(biāo)志物，如腎臟損傷分子-1（KIM-1）、β-Trace蛋白、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂蛋白和N-乙酰-β-D-葡糖胺苷酶結(jié)合起來(lái)，可以提高診斷準(zhǔn)確性。此外，一些專家正在結(jié)合基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和糖蛋白質(zhì)組學(xué)，這些是基于分子機(jī)制的，以幫助CKD的臨床診斷，并建立特定的分類和治療。盡管我們已經(jīng)識(shí)別了許多促進(jìn)亞型識(shí)別的分子，這些分子通過(guò)較少侵入性的檢查，但缺乏準(zhǔn)確的亞型診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，至關(guān)重要的是發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物，闡明它們的相互作用，建立它們與這些機(jī)制的聯(lián)系。值得注意的是，所有這些技術(shù)都旨在實(shí)現(xiàn)精確診斷和改進(jìn)的靶向治療策略?？傊?，在臨床糖蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域，解決當(dāng)前挑戰(zhàn)和填補(bǔ)現(xiàn)有知識(shí)空白是至關(guān)重要的。

圖6：異常糖蛋白的表達(dá)與IgA腎病，糖尿病腎病和膜性腎病的關(guān)聯(lián)與機(jī)制