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3 臨床糖蛋白質(zhì)組學(xué)與人類疾病

       臨床糖蛋白質(zhì)組學(xué)方法的進步顯著增強了其在廣泛疾病中的應(yīng)用。這包括腦部疾病、心血管疾?。–VDs）、癌癥、腎臟疾病和代謝性疾病。這些創(chuàng)新為理解疾病機制、改進診斷和定制個性化治療策略提供了有希望的途徑。在此，我們旨在全面回顧和討論糖蛋白在疾病機制中的作用，突出其在診斷和治療干預(yù)中的重要性。通過這樣做，我們希望為未來的臨床糖蛋白質(zhì)組學(xué)研究提供更清晰的方向，潛在地為疾病管理和治療策略的突破性發(fā)現(xiàn)鋪平道路。

3.1 腦部疾病

3.1.1 阿爾茨海默病

      根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，到2050年，全球患阿爾茨海默?。ˋD）的風(fēng)險人群預(yù)計將翻倍。AD的發(fā)展涉及三個主要階段（圖3）。最初，與微管相關(guān)的單元（Tau）蛋白在高爾基體內(nèi)發(fā)生糖基化，導(dǎo)致它們在神經(jīng)元中的積累。這一過程隨后是淀粉樣β斑塊的產(chǎn)生和神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成。這些病理變化最終導(dǎo)致神經(jīng)元丟失和退化，促成了與AD相關(guān)的認知障礙。淀粉樣β蛋白的積累，主要由遺傳變異如載脂蛋白E（APOE）引起，以及由Tau觸發(fā)的神經(jīng)纖維纏結(jié)的存在，代表了與AD相關(guān)的重大病理生理變化。近期的臨床糖蛋白質(zhì)組技術(shù)進展揭示了這些復(fù)雜的糖蛋白質(zhì)組相互作用參與了AD的發(fā)病機制。例如，Zhang等人通過ZIC-HILIC和LC-MS/MS技術(shù)鑒定了與AD表型相關(guān)的六種N-糖蛋白。這些糖蛋白影響細胞外基質(zhì)、突觸和細胞器的功能，以及神經(jīng)炎癥、細胞粘附和內(nèi)吞運輸。同年，AD（APP/PS1轉(zhuǎn)基因）小鼠大腦中的N-糖蛋白質(zhì)組景觀揭示了谷氨酸受體的失調(diào)，以及巖藻糖基化和寡糖基化糖鏈。Suttapitugsakul等人分析了正常、無癥狀和有癥狀A(yù)D人腦中的N-糖蛋白。他們的發(fā)現(xiàn)揭示了大腦主要含有高甘露糖、巖藻糖基化和雙切N-糖鏈，通過多凝集素富集、HILIC和LC-MS/MS技術(shù)觀察到不同AD階段的獨特表達模式。這些研究揭示了N-糖基化在AD發(fā)病機制中的多方面作用，為解釋AD患者腦脊液中的循環(huán)糖蛋白及其潛在的診斷價值提供了寶貴的見解。此外，Losev等人對野生型人Tau的N-糖基化進行了深入研究。他們的分析揭示了N359和N410位置的天冬酰胺殘基發(fā)生了N-糖基化。然而，當天冬酰胺被谷氨酰胺替代時，這種N-糖基化在突變體中是缺失的。此外，CSF中中間雙切GlcNAc與Tau比率的患者被發(fā)現(xiàn)有更高的AD風(fēng)險，風(fēng)險比為2.06，95%置信區(qū)間（CI）為1.18-3.6。

      同樣，另一項研究發(fā)現(xiàn)32個N-糖位點被雙切GlcNAc修飾。這種修飾由乙酰葡萄糖胺轉(zhuǎn)移酶-III催化，涉及通過β-1,4-連接將GlcNAc轉(zhuǎn)移到N-糖鏈的甘露糖上，這加劇了AD的發(fā)病。相比之下，二氫麥角克堿甲磺酸鹽已被證明可以通過減輕異常的雙切N-糖基化來緩解空間記憶障礙和阿爾茨海默病型變化。神經(jīng)炎癥被廣泛認為是AD發(fā)病機制中的一個核心組成部分。因此，免疫糖蛋白可能作為精確檢測AD的潛在生物標志物。例如，自然產(chǎn)生的自身抗體用于防御淀粉樣β蛋白。最近的一項研究通過MALDI-TOF-MS分析了AD自身抗體的糖鏈結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明，N-糖基化在聚集、毒性和吞噬作用中發(fā)揮重要作用，預(yù)測疾病狀態(tài)的特異性和敏感性分別可達100%和95%。同時，O-糖基化也影響AD的發(fā)病。以前的研究表明，淀粉樣β蛋白，作為淀粉樣前體蛋白（APP）的一個片段，是病理性老年斑塊的重要成分。然而，切割位點的O-糖基化影響淀粉樣蛋白的合成和產(chǎn)生，這無疑影響AD的進展。在2022年，開發(fā)了一個綜合平臺，結(jié)合了通用的水楊酸硼酸富集、高pH分級和EThcD方法，為AD患者和健康個體提供了O-糖基化的無偏輪廓。總共鑒定了308個O-糖肽，包括唾液酸化和非唾液酸化形式。此外，巖藻糖基化減少和內(nèi)源性O(shè)-糖基化增加的趨勢可能有助于AD的進展。此外，Shi等人開發(fā)了一種使用多片段技術(shù)的靶向MS方法來識別O-糖位點。在APP上鑒定了14個O-糖位點，其中至少有四個O-糖位點含有N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）（Tn抗原）、核心1和單或雙唾液酸化的核心。APP的超O-糖基化形式更容易降解成淀粉樣β蛋白。在受AD影響的神經(jīng)元中，低O-糖基化的APP被運輸回高爾基體，在那里它獲得額外的O-糖鏈。這種不典型的O-糖基化途徑允許超O-糖基化的APP有助于淀粉樣β蛋白的病理產(chǎn)生，表明其作為診斷和治療靶點的潛力。Krüger等人144最初報告了一種通過分析CSF中的游離糖鏈來區(qū)分AD的方法。這些發(fā)現(xiàn)表明，當N-和O-糖鏈或單糖完全占據(jù)時，唾液酸化糖基化比O-糖基化更普遍。他們還展示了一些糖鏈能夠有效區(qū)分AD患者和健康對照組。此外，鑒定了一類新的化合物，能夠抑制去O-糖基化，顯示出緩解AD癥狀的潛力。通過靶向OGlcNAcase（OGA），一種負責(zé)溶解O-糖鏈的關(guān)鍵酶，抑制了人類OGA和HexB的活性。這種抑制為開發(fā)有效的抗Tau磷酸化劑治療AD提供了希望。

圖3：阿爾茲海默病發(fā)病過程中的糖蛋白變化。

3.1.2 其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病

      其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)精神疾病和神經(jīng)發(fā)育疾病，受糖蛋白的影響程度不同。由于新型糖蛋白質(zhì)組技術(shù)的發(fā)展，研究人員已經(jīng)開始更深入地探索這些影響。像AD一樣，帕金森病（PD）是一種受糖蛋白影響的神經(jīng)退行性疾病；然而，支持這種關(guān)系的證據(jù)有限。最近的一項N-糖蛋白質(zhì)組學(xué)研究揭示了與PD相關(guān)的蛋白質(zhì)的總糖鏈水平和特定糖位點的核心巖藻糖、唾液酸和雙切GlcNAc的增加。在神經(jīng)精神疾病的背景下，已在精神分裂癥患者的大腦中研究了γ-氨基丁酸受體（α1、β1和β2）的異常N-糖基化，表明N-糖基化的變化可能有助于非典型的神經(jīng)情感。146最近的一項研究揭示了溶質(zhì)載體家族39成員8（SLC39A8）基因中的錯義變異與N-糖基化強烈相關(guān)。147純合子功能喪失突變在SLC39A8中導(dǎo)致血漿錳（Mn）水平下降。重要的是，由于Mn在N-糖鏈生物合成中的關(guān)鍵作用，N-糖基化的分析顯示前體N-糖鏈的增加以及復(fù)雜N-糖鏈的減少。此外，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）表明，參與O-糖基化的基因有助于精神分裂癥的發(fā)病機制。例如，多肽N-乙酰半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶10可以影響大腦中的糖基化酶，并已被確定與精神分裂癥有強烈的聯(lián)系。當糖基化與神經(jīng)發(fā)育疾病相關(guān)時，相關(guān)發(fā)現(xiàn)顯著較少。最近的一項研究揭示了X染色體連鎖的神經(jīng)配對素4（NLGN4）的異常N-糖基化與自閉癥譜系障礙的發(fā)展相關(guān)。NLGN4中的突變破壞了相鄰N102糖位點的N-糖基化，損害了表面運輸和正常的突觸功能。150雷特綜合征，被認為是自閉癥譜系障礙的一個子集，主要歸因于甲基-CpG結(jié)合蛋白2（MECP2）基因的突變。特別是，在MECP2基因的突變中發(fā)現(xiàn)O-GlcNAcylation在蘇氨酸203的缺陷會干擾培養(yǎng)細胞和鼠標模型皮層中的突觸傳遞，導(dǎo)致各種功能障礙。事實上，越來越多的證據(jù)表明異常糖基化與腦部疾病之間存在聯(lián)系。然而，特定糖基化模式與個別疾病之間的確切關(guān)系仍不清楚。影響思維、行為和發(fā)展的因素是復(fù)雜的，需要進一步調(diào)查。

3.2 心血管疾病

      糖蛋白在心肌細胞和血管內(nèi)皮細胞的形成和調(diào)節(jié)中起著基本作用，使它們能夠執(zhí)行生理功能、維持代謝和保持穩(wěn)態(tài)。相反，異常的糖基化可能導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)展。當前的研究主要集中在識別異常的糖基化過程和模式，旨在闡明異常糖基化與外部病理表現(xiàn)之間的內(nèi)在聯(lián)系，特別是在動脈粥樣硬化（AS）、心力衰竭（HF）和缺血性心臟?。↖HD）的背景下，將在下面詳細討論（圖4）。最后，我們總結(jié)和討論了心血管疾病糖蛋白質(zhì)組學(xué)研究的進展以及現(xiàn)有的局限性。

3.2.1 動脈粥樣硬化

      AS的傳統(tǒng)機制包括三個主要階段：脂肪條紋的形成、粥瘤和動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，這些都伴隨著炎癥（圖4）。在血管內(nèi)皮細胞的內(nèi)膜空間中，氧化低密度脂蛋白（OxLDL）、巨噬細胞（特別是泡沫細胞）、平滑肌細胞（SMCs）和細胞碎片的積累，將導(dǎo)致血管腔狹窄，甚至血管閉塞和心肌梗死（MI）。目前，隨著低密度脂蛋白（LDL）水平、吸煙率和血壓的降低，風(fēng)險因素的輪廓在一定程度上發(fā)生了變化，伴隨著年輕AS患者的增加。這一新發(fā)現(xiàn)也將炎癥途徑與AS的進展聯(lián)系起來。隨著生物標志物檢測技術(shù)的進步，人們不僅關(guān)注LDL，還關(guān)注免疫過程和細胞相互作用。通過清晰和系統(tǒng)地闡明AS的機制，精確的診斷和治療在未來變得可行。糖鏈和糖鏈結(jié)合蛋白在疾病發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。內(nèi)皮蛋白多糖和細胞結(jié)合的糖蛋白以及糖脂質(zhì)是防止血漿成分與內(nèi)皮細胞相互作用并破壞其完整性的屏障，同時也是GAG結(jié)合蛋白的庫。此外，AS顯著受到高脂血癥的影響，特別是甘油三酯和膽固醇水平的升高，這與載脂蛋白和脂蛋白密切相關(guān)。161,162因此，這些蛋白質(zhì)的糖基化可以影響AS的進展。值得注意的是，大多數(shù)與高密度脂蛋白（HDL）和LDL相關(guān)的蛋白質(zhì)都經(jīng)歷了糖基化。在一項比較研究中，分析了因冠狀動脈AS導(dǎo)致的心肌梗死患者與健康個體的血脂譜和糖基化脂蛋白，研究人員報告說，患者的血清中糖基化血紅蛋白（G-HbA1c）、糖基化HDL（G-HDL）和糖基化LDL（G-LDL）的水平顯著增加。此外，發(fā)現(xiàn)G-LDL的水平與血糖水平和HbA1c顯著相關(guān)。如前所述，炎癥對AS的進展至關(guān)重要。P選擇素糖蛋白配體1（PSGL1）不僅作為一種跨膜糖蛋白，而且作為單核細胞上的一個重要的選擇素配體。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）表明，多肽N-乙酰半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶4（GALNT4）可能與AS的易感性相關(guān)。更重要的是，GALNT4的表達可以修改PSGL1的O-糖基化，隨后激活下游信號分子，如Akt/mTOR和IκBα/NFκB，這增強了單核細胞的粘附和遷移。166這一糖基化過程在單核細胞的募集中起著至關(guān)重要的作用，以及在粘附分子和泡沫細胞膜蛋白的功能中，這些都有助于AS的進展。

      最近的發(fā)現(xiàn)強調(diào)了各種糖蛋白在疾病進展中的關(guān)鍵作用。糖蛋白VI（GPVI）被認為是評估與AS早期階段相關(guān)的凝血水平的重要標志物，例如血小板粘附。GPVI的存在量越高，表明血小板激活的可能性越大。這種相關(guān)性強調(diào)了GPVI在AS的早期檢測和管理中的重要性。一項基礎(chǔ)研究表明，通過給予抗GPVI抗體來抑制GPVI，可能會減慢或停止AS的進展。此外，關(guān)于從人類動脈粥樣硬化斑塊中提取的β2糖蛋白I（β2GPI）的有趣發(fā)現(xiàn)。這項研究揭示了斑塊內(nèi)的免疫反應(yīng)，揭示了在富含β2GPI的區(qū)域中CD4(+)淋巴細胞的主要浸潤，而CD8(+)淋巴細胞顯著缺失。對β2GPI的不同淋巴細胞亞型的存在差異突出了免疫系統(tǒng)與動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展之間的復(fù)雜相互作用。總之，OxLDL的形成和巨噬細胞的激活是AS發(fā)展的重要因素。糖基化在這一過程中廣泛參與，影響糖蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，并導(dǎo)致病理變化。因此，闡明AS發(fā)展過程中糖基化模式的異常不僅增強了我們對潛在機制的理解，還為患者提供了潛在的新治療靶點。

3.2.2 心力衰竭

      心力衰竭已成為全球重要的流行病，其特點是高死亡率，尤其是在老年人口中。作為一種進展性疾病，心力衰竭主要涉及心肌損傷和心肌的異常收縮性。與心力衰竭相關(guān)的病理和生理變化可以歸因于神經(jīng)激素因素的變化，如β-腎上腺素激素、血管緊張素和內(nèi)皮素，以及左心室心肌的重構(gòu)。最近的臨床研究表明，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2（SGLT2）抑制劑在治療糖尿病時不僅降低了血糖水平，還減少了心血管疾病的發(fā)生率。研究已經(jīng)證明SGLT2在調(diào)節(jié)酮體、碳水化合物和脂肪酸中起著關(guān)鍵作用，這對于心肌代謝至關(guān)重要，包括離子穩(wěn)態(tài)和細胞氧化還原反應(yīng)。此外，一些研究人員建議心力衰竭的發(fā)作可能與微量營養(yǎng)素的缺乏有關(guān)，這些微量營養(yǎng)素對于線粒體代謝至關(guān)重要，如鐵、硒和鋅。

      Basigin（CD147），也稱為細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）誘導(dǎo)劑，是一種跨膜糖蛋白，在MMP的合成中起著關(guān)鍵作用。這些酶在多種生化過程中是不可或缺的，包括心肌組織的重構(gòu)。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，糖基化的CD147是心臟組織中的主要形式，并且在小鼠模型中對橫向主動脈收縮（TAC）的反應(yīng)中顯著上調(diào)。此外，通過腺相關(guān)病毒9誘導(dǎo)心臟特異性過表達野生型CD147或帶有三個改變糖位點的突變型CD147，揭示了重要的見解。接受野生型CD147注射的小鼠在TAC后心臟功能顯著惡化，影響了心肌收縮和舒張。病理檢查表明存在心肌肥大，特征是心肌細胞的橫截面積增加和心肌纖維化，以及心房利鈉肽和腦利鈉肽等肥大標志物的水平升高。相比之下，表達特異性糖基化CD147的小鼠心臟功能得到改善，表明糖基化減輕了CD147過表達相關(guān)的有害效應(yīng)。此外，CD147的基序分析呈現(xiàn)了與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2（TRAF2）的潛在結(jié)合位點，以前與心臟功能障礙有關(guān)。免疫共沉淀研究表明，野生型CD147與TRAF2相互作用，而糖基化CD147與TRAF2的結(jié)合親和力顯著降低。因此，糖基化CD147為心力衰竭的治療提供了新的視角。156在2022年，一種名為stachytine鹽酸鹽的藥物被用來抑制N-糖基化中β1腎上腺素受體（β1AR）的α-1,6-巖藻糖基化，在小鼠研究中。β1AR的激活促進了其與G蛋白的結(jié)合，隨后增強了環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的合成。這一過程激活了蛋白激酶A（PKA）及其下游信號分子，最終導(dǎo)致心肌收縮力的增加。183LCA方法驗證了stachytine鹽酸鹽通過降低α-1,6-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶（FUT8）和α-1,3-巖藻糖基化蛋白4-β-N-乙酰葡萄糖胺轉(zhuǎn)移酶A的活性，并增加β1AR上的N-糖基化，維持cAMP/PKA信號通路的激活以保護心肌細胞。184此外，MS被用來研究心力衰竭小鼠血清和組織中異常豐富的糖蛋白。發(fā)現(xiàn)小鼠能夠合成N-乙酰神經(jīng)氨酸（NeuAc）。然而，這種化合物主要存在于血清中，這與TAC的機制一致。

      總的來說，心力衰竭中的糖蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)顯著增強了我們對這種疾病機制的理解（圖4）。重要的是，闡明關(guān)鍵糖蛋白的豐度和質(zhì)量，以及建立心力衰竭患者和健康對照之間的標準化比較，對于有效的預(yù)防、診斷和治療至關(guān)重要。當前的研究傾向于將異常糖基化的炎癥因子與心力衰竭的機制聯(lián)系起來。未來的研究應(yīng)該探索抗炎策略和心肌細胞代謝的調(diào)節(jié)，以潛在地減緩甚至逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。

3.2.3 缺血性心臟病

      全球缺血性心臟?。↖HD）的發(fā)病率正在上升，導(dǎo)致心肌梗死的發(fā)生率增加，這與高死亡率有關(guān)，尤其是在女性中。研究人員認為，IHD背后的基本機制涉及動脈粥樣硬化的動態(tài)過程或冠狀動脈循環(huán)的改變，導(dǎo)致心臟血流減少，最終導(dǎo)致心肌氧氣供應(yīng)不足。在這個動態(tài)過程中，各種生物標志物，包括心肌肌鈣蛋白、微小RNA和全身炎癥指數(shù)，從細胞釋放到血液中。這些生物標志物在預(yù)防和診斷IHD中起著重要作用。下面，我們詳細討論與IHD相關(guān)的某些糖蛋白生物標志物。一項多中心隊列研究表明，載脂蛋白J（ApoJ）是一種細胞保護性和抗氧化糖蛋白，在心肌缺血期間顯著誘導(dǎo)，并且糖基化ApoJ（ApoJ-Glyc）的水平降低。在經(jīng)皮干預(yù)后，觀察到ApoJ-Glyc水平的增加，表明ApoJ-Glyc可能作為早期診斷的新生物標志物。雖然全面討論與IHD相關(guān)的改變很重要，但同樣重要的是關(guān)注IHD的結(jié)果，如急性心肌梗死（AMI）和心肌缺血-再灌注（I/R）損傷。分析AMI中載脂蛋白A-I（Apo A-I）的特定N-糖基化和O-糖基化的研究揭示了45-kDa Apo A-I的變化與N-糖基化相關(guān)，而28-kDa Apo A-I的變化與O-糖基化相關(guān)。在心肌I/R損傷的過程中，心肌線粒體代謝相關(guān)糖蛋白發(fā)生變化。利用LC-MS/MS和生物信息學(xué)分析建立大鼠心肌I/R損傷模型的研究揭示了多種糖蛋白的變化，包括GalNAcα/β1-3/6 Gal、GalNAcα1,3 Gal和GalNAcα-1和3Galβ-1，與假手術(shù)組相比有顯著差異。值得注意的是，被桑椹黑果凝集素（SNA）識別的Siaα2-6 Gal/GalNAc結(jié)構(gòu)的數(shù)量顯著增加。與AS和HF相關(guān)的發(fā)現(xiàn)相比，與IHD相關(guān)的糖蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)在臨床診斷中仍然不足。一個原因是IHD通常與AMI同時診斷，這在很大程度上依賴于臨床表現(xiàn)和心電圖結(jié)果。然而，AMI的發(fā)生與高死亡率強烈相關(guān)。因此，識別與IHD相關(guān)的生物標志物并促進早期診斷和預(yù)防是降低AMI風(fēng)險的關(guān)鍵步驟?？傊罅垦芯勘砻魈堑鞍自谡{(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)功能中起著關(guān)鍵作用，而異常糖基化可能導(dǎo)致心血管疾病。盡管我們強調(diào)了心血管疾病中糖基化的重要性，但必須認識到我們目前的理解仍然有限，特別是關(guān)于心血管疾病背后的詳細機制。此外，從癌癥和自身免疫疾病領(lǐng)域獲得的見解中，當代研究傾向于關(guān)注與心血管疾病相關(guān)的炎癥因子及其異常糖基化模式。鑒于心血管疾病中涉及的細胞類型多樣，使用單細胞技術(shù)研究蛋白質(zhì)糖基化可能會帶來巨大的好處。最后，探索細胞相互作用對于深入理解心血管疾病的發(fā)生和進展至關(guān)重要。然而，當前的研究主要集中在闡明不同類型血管內(nèi)皮細胞之間的變化，而不是系統(tǒng)地描述參與循環(huán)系統(tǒng)代謝的細胞之間的相互作用，并將這些相互作用與特定的病理生理變化聯(lián)系起來。未來，糖蛋白質(zhì)組學(xué)的進步預(yù)計將帶來新的發(fā)現(xiàn)，這將顯著增強心血管疾病的臨床預(yù)防、診斷和治療。

圖4：心血管疾病的病理生理學(xué)與糖蛋白的異常變化